PASQAL a réussi à mettre en œuvre pour la première fois un algorithme sur un dispositif quantique à atomes neutres commercial pour résoudre un problème critique de biologie moléculaire dans la découverte de médicaments. Ce projet a été réalisé en collaboration avec Qubit Pharmaceuticals.
Les protéines sont de grosses molécules qui jouent un rôle essentiel dans notre organisme, notamment en contribuant à la construction et à la réparation des tissus, à la conduite des réactions métaboliques et au maintien de l'équilibre des fluides. Cependant, comme les protéines sont responsables de ces processus essentiels, elles peuvent aussi être nocives. Si un problème survient lors de la construction d'une protéine dans une cellule, il peut en résulter une protéine toxique. Par exemple, les cancers sont liés à des modifications survenant au niveau de l'ADN, produisant des protéines toxiques et modifiant la capacité des cellules à fonctionner normalement. En fait, les protéines défectueuses sont à l'origine de la plupart des cancers, les protéines défectueuses sont responsables de la plupart des maladies dans le monde..
Les médicaments susceptibles de contribuer à la lutte contre les maladies sont souvent des molécules plus simples et plus petites, appelées ligands, conçues pour se fixer à un endroit stratégique de la protéine toxique afin d'inhiber son action nocive.
Pour concevoir un médicament, les chercheurs doivent étudier le processus de liaison entre le médicament et la protéine nocive ciblée. Comme les protéines vivent et fonctionnent à l'intérieur des cellules, le processus de liaison médicament-protéine doit être compris dans un environnement rempli de la substance la plus courante dans la cellule : l'eau. En effet, l'eau peut avoir un impact considérable sur la façon dont une protéine ciblée interagit avec un médicament.
À la recherche de molécules d'eau dans les protéines
Les protéines sont de longues chaînes de molécules appelées acides aminés qui interagissent les uns avec les autres, entraînant le pliage de la chaîne comme un ruban, créant ainsi des structures complexes qui peuvent avoir des poches. L'eau présente dans la cellule pénètre à l'intérieur de la protéine, remplit ses poches, affecte la taille et l'échafaudage de la protéine et joue un rôle de médiateur dans l'interaction entre une protéine et un ligand. Il est essentiel d'étudier où et combien de molécules d'eau une protéine peut avoir dans ses poches pour concevoir des médicaments capables d'inhiber le comportement toxique de la protéine ciblée.
L'image représente une protéine avec un ligand (en jaune et bleu) et des molécules d'eau (en rouge et blanc).
Les méthodes informatiques permettant de comprendre l'hydratation des protéines ont considérablement progressé par rapport aux approches expérimentales, ce qui a permis de gagner du temps et de réduire les coûts, facilitant ainsi les processus de découverte de médicaments. En outre, dans la plupart des cas, les techniques informatiques peuvent fournir une meilleure vue de la structure et de la dynamique du système que les installations expérimentales. En effet, les zones encombrées et les cavités internes d'une protéine requièrent une très haute résolution, alors que les rayons rayons X cristallographiques aux rayons X ne peuvent fournir que des informations limitées en raison de leur faible résolution.
Les techniques de calcul numérique peuvent être très utiles. Elles peuvent être utilisées pour simuler la présence explicite et l'interaction des molécules d'eau dans une protéine. Cependant, ces simulations sont généralement coûteuses et le temps nécessaire pour fournir des prédictions précises peut être extrêmement long, surtout si la cavité étudiée est suffisamment occluse.
Une autre approche consiste à trouver d'abord la densité de l'eau dans les poches protéiques, puis à extraire la position des molécules d'eau à partir de cette densité.
Cependant, le nombre de configurations - les différentes façons dont les molécules d'eau peuvent être placées dans une poche - correspondant à une densité donnée reste potentiellement extrêmement important pour les méthodes classiques.
Un algorithme hybride quantique/classique pour localiser les molécules d'eau à l'intérieur des poches de protéines
L'informatique quantique est aujourd'hui une grande source d'espoir pour résoudre des problèmes trop complexes pour les ordinateurs classiques. En s'appuyant sur les principes de la physique quantique, les unités de traitement quantique peuvent stocker des charges d'informations simultanément et réaliser des performances exceptionnelles pour résoudre des problèmes comportant un grand nombre de combinaisons. Voir les exemples dans les blogs précédents ici et ici.
PASQALen collaboration avec Qubit Pharmaceuticals, développe une approche hybride quantique/classique qui utilise un algorithme classique pour trouver les informations relatives à la densité de l'eau dans la protéine, puis un algorithme quantique pour localiser les molécules d'eau à l'intérieur de n'importe quelle poche, même celles qui sont enfouies. La collaboration mettra en œuvre cet algorithme quantique/classique de placement de l'eau dans un dispositif quantique PASQAL .
Test expérimental sur Fresnel, une unité de traitement quantique commerciale PASQAL
Les scientifiques de PASQAL ont testé avec succès une version préliminaire du nouvel algorithme de placement quantique de l'eau sur Fresnel 1, le premier ordinateur quantique industriel à atomes neutres de PASQAL . Pour cette démonstration de faisabilité, les scientifiques ont utilisé la protéine urinaire majeure 1 (MUP-1), une protéine produite principalement par le foie. Il est prouvé que cette protéine joue un rôle majeur dans la communication par les phéromones et dans la régulation de la dépense énergétique et du métabolisme.
Une poche de la protéine urinaire majeure 1 (MUP-1) est représentée par les rubans gris, les eaux sont en rouge et bleu clair, et le ligand est la petite molécule en blanc, gris, jaune et bleu foncé.
La figure suivante montre que les résultats expérimentaux (à droite) sont en accord avec les émulations des prédictions théoriques (à gauche). Chaque figure représente une coupe 2D dans la poche de la protéine où la nuance jaune représente le placement de l'eau.
Les graphiques de gauche représentent les valeurs expérimentales, tandis que les graphiques de droite représentent les valeurs obtenues à partir d'une simulation classique.
Ce résultat positif indique qu'il est possible d'obtenir des solutions significatives au problème du placement de l'eau en utilisant des dispositifs à atomes neutres, tels que PASQAL. A préprint contenant ces résultats a été récemment publié dans l'arXiv. C'est la première fois qu'une telle expérience est menée à l'aide d'un véritable ordinateur quantique, ce qui montre que les technologies quantiques peuvent contribuer à faire avancer les recherches dans le domaine des soins de santé. La version complète de l'algorithme de placement d'eau PASQAL sera mise en œuvre sur la prochaine génération d'ordinateur à atomes neutres qui fonctionnera avec 1000 qubits.
Un algorithme quantique pour accélérer la découverte de médicaments expliqué
PASQAL L'algorithme quantique utilise la densité de l'eau à l'intérieur des poches de protéines, qui est calculée par un ordinateur classique à l'aide d'une méthode appelée 3D Reference Interaction Site Model (3D-RISM). L'algorithme 3D-RISM produit une distribution de probabilité des densités, qui est une sorte de modèle continu et sans structure, comme des taches de brouillard sur une feuille de papier. La question est de savoir comment extraire la position de chaque molécule d'eau de ce résultat désordonné.
Densité des eaux dans une poche protéique.
Pour ce faire, PASQAL et Qubit Pharmaceuticals ont créé un algorithme quantique qui part de la question inverse : si nous proposons une distribution des eaux, reproduit-elle la carte de densité donnée par le modèle 3D du site d'interaction de référence ?
La première étape consiste à deviner les positions des molécules d'eau en supposant que les endroits où la densité de l'eau est élevée, chaque position étant assortie d'une distribution de probabilité. En d'autres termes, nous les "étalons" de manière à ce qu'elles ressemblent à une distribution continue floue et étalée. Nous comparons ensuite ces configurations floues avec les résultats fournis par le modèle de site d'interaction de référence 3D en utilisant une quantité représentant une "distance". L'idée est de produire autant de combinaisons que possible pour trouver la "distance" minimale entre ces deux modèles de densité.
Pour minimiser cette distance, nous utilisons le fait que, dans la vie réelle, les molécules d'eau interagissent, créant des réseaux par le biais de liaisons hydrogène, et qu'il existe une distance physique minimale entre elles.
PASQAL La méthode quantique s'inspire du meilleur logiciel classique créé pour cette tâche, Gasol. Cependant, Gasol attribue une pénalité incluse artificiellement aux configurations où deux molécules d'eau seraient placées trop près l'une de l'autre. Cette contrainte est naturellement implémentée avec les architectures d'atomes neutres, voyons comment.
Les dispositifs quantiques à atomes neutres utilisent des lasers très focalisés, appelés pinces optiques, pour piéger et manipuler les atomes neutres individuellement afin de créer des réseaux 1D, 2D et 3D dans des configurations arbitraires. Dans ces architectures, chaque qubit est représenté par un état d'énergie atomique à deux niveaux, généralement un état fondamental et un état de Rydberg, un état d'énergie très élevé. Dans l'état de Rydberg, les atomes sont polarisés, ce qui induit des interactions de van der Waals entre eux.
Ces interactions de type Van der Waals entre les atomes interdisent à deux atomes de se trouver simultanément dans l'état de Rydberg s'ils sont trop proches l'un de l'autre, un phénomène appelé blocage de Rydberg.
Dans l'expérience menée sur Fresnel 1, nous avons utilisé des réseaux 2D d'atomes de rubidium dans l'état de Rydberg pour représenter la position et la distribution de probabilité des molécules d'eau à l'intérieur d'une poche protéique, en utilisant le blocage de Rydberg comme un moyen naturel d'empêcher les eaux d'être trop proches les unes des autres au cours de la simulation.
Exemple de placement d'eau proposé. Chaque qubit (point dans l'image) représente un site d'eau avec ses distributions gaussiennes (cercles).
L'avenir de la conception de médicaments assistée par ordinateur quantique
Une grande partie des efforts d'un projet de découverte de médicaments est consacrée à l'identification et à l'étude de la poche afin de trouver et d'optimiser un médicament ayant une grande affinité avec la cible protéique.
Malgré plusieurs succès, il reste extraordinairement difficile de prédire l'affinité de liaison entre une protéine et un ligand. La capacité de concevoir à volonté de nouveaux ligands qui inhibent l'action de biomolécules nocives reste l'un des principaux défis des sciences de la santé contemporaines. La mise en œuvre réussie d'un algorithme quantique permettant de résoudre le problème de l'affinité entre une protéine et un ligand représenterait un énorme pas en avant vers l'amélioration de notre qualité de vie.
Références
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- Wlodawer, A. et al. (2008). Protein crystallography for non-crystallographers, or how to get the best (but not more) from published macromolecular structures (cristallographie des protéines pour les non-cristallographes, ou comment obtenir le meilleur (mais pas plus) des structures macromoléculaires publiées). FEBS J., 275(1), 1-21.
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- Baron, R. et al.(2010). Water in Cavity-Ligand Recognition (L'eau dans la reconnaissance de la cavité et du ligand). J. Am. Chem. Soc. 132(34), 12091-12097.
- Fusani, L. et al.(2018). Réseaux d'eau optimaux dans les cavités protéiques avec GAsol et 3D-RISM. Bioinformatics,34(11), 1947–1948.
Le projet de placement intégral de l'eau dans les protéines sera financé par le programme Quantum for Bio. Lancé au printemps 2023 par Wellcome Leap, une émanation du Wellcome Trust, le programme Quantum for Bio vise à accélérer l'utilisation de l'informatique quantique dans les soins de santé en développant des applications qui bénéficieront de l'arrivée des ordinateurs quantiques d'ici 3 à 5 ans.
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